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Sistema glinfático: o que é e qual sua importância?

Células gliais, liquor, microcirculação cerebral, eliminação de resíduos, sono... todos esses elementos se unem para compor a complexidade desse relativamente novo e importante sistema detalhado pelos neurocientistas.

Carlos Henrique por Carlos Henrique
04/02/2024
em Sistemas Neurobiológicos
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Apesar de ser algo finito, o corpo humano continua a guardar segredos que a ciência pouco sonhava que existiam. Quando já se imaginava que todos os sistemas do corpo humano fossem conhecidos, foi descoberto mais um que se mostrou tão crucial quanto os demais: o sistema glinfático. Ainda envolto em mistérios, talvez você não tenha ouvido falar sobre ele. Mas, para sanar algumas dúvidas, escrevemos este artigo que explicará o que é esse sistema surpreendente e qual a sua importância no corpo humano.

O que é o ‘sistema glinfático’?

Se o nome lhe parece algo ao mesmo tempo familiar e estranho é porque ele é uma junção dos termos “glia” – que são as células do sistema nervoso central que auxiliam neurônios e executam outras funções – e “linfático” – o nome do sistema de drenagem distribuído por todo o corpo responsável por escoar líquidos e substâncias que não foram completamente drenados pelo sistema vascular.

A descoberta desse sistema veio de um conjunto de motivos. O primeiro deles era o mistério envolvendo a limpeza do cérebro. No corpo como um todo, o sistema linfático exerce a função de drenar excesso de líquido e metabólitos que sobram do metabolismo celular e que não tem mais função biológica. Em outras palavras, poderíamos chamar essas moléculas de “lixo metabólico” que, se acumulado, pode levar a disfunção dos tecidos em que se encontra. A questão é: o cérebro é um dos órgãos mais metabolicamente ativos do corpo, gastando grandes quantidades de energia por dia e, portanto, também produzindo grandes quantidades de metabólitos ao mesmo tempo em que é bastante sensível a eles. Porém, o tecido nervoso é o único de todo o corpo que não tem vasos linfáticos em sua composição (até mesmo as meninges os têm).

Por lógica, o cérebro, então, precisaria essencialmente de um sistema que executasse a mesma função do linfático mesmo que usando outras vias. Esse mistério foi entrelaçado a outro que ainda não é plenamente resolvido: qual a função do nosso sono? Apesar das várias teorias existentes, uma delas é a de que o sono serve como um momento de limpeza do cérebro, o que foi comprovado em estudos de neuroimagem. Logo, aí estavam as pistas de que o sistema nervoso teria também um “sistema linfático” que provavelmente seria formado por células da glia uma vez que elas que executam funções de suporte do tipo nesses tecidos. E então, após descobertas de como esse sistema funcionava, surgiu o termo “sistema glinfático”.

Como o sistema glinfático funciona e qual sua importância clínica?

O sistema nervoso como um todo é banhado em um líquido específico chamado líquido cefalorraquidiano (LCR) ou líquor. Ele é produzido, inicialmente, por células ependimárias presentes no revestimento interno dos ventrículos encefálicos e do canal medular e, daí, segue em movimento por convecção ao longo da meninge aracnoide. Em meio a esse movimento, o líquido ainda vai seguindo por espaços perivasculares localizados ao redor das artérias e arteríolas, delimitados pelos astrócitos (um dos tipos de células da glia). 

O que acontece nesse ponto é que, motivado por mudanças de pressão gerados pela própria circulação sanguínea e até pela respiração, o LCR é empurrado através dos pés dos astrócitos chegando ao interstício (processo esse facilitado por alguns canais transportadores de água). Conforme as forças de convecção continuam a atuar, o líquido atravessa todo o parênquima cerebral e cai novamente nos espaços perivasculares – dessa vez, dos que envolvem as vênulas. A partir daí, o líquido continua seu trajeto até ser reabsorvido para o sangue nas granulações aracnóideas presentes adjacentes ao seio sagital.

A questão principal desse movimento é que, ao “lavar” o interstício cerebral, o LCR carrega consigo os ditos metabólitos tóxicos resultantes do funcionamento celular e, ao ser reabsorvido, os leva consigo para o sangue. A partir daí, essas substâncias podem ser devidamente eliminadas geralmente via fígado ou rins. Logo, o sistema glinfático tem a função crucial de manter o cérebro “limpo”, removendo componentes que, se acumulados, levam ao seu mau funcionamento e mesmo a doenças. Um exemplo: uma das proteínas eliminadas nesse processo é a beta-amiloide, cujo acúmulo é responsável pelo surgimento da demência de Alzheimer.

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Descrição esquemática atualizada do sistema glinfático, que tem dois propósitos principais: (1) servir como um sistema de eliminação de resíduos crítico para a homeostase dos tecidos e (2) distribuir compostos não residuais (glicose, lipídios, aminoácidos e neurotransmissores) para o cérebro. O sistema glinfático suporta a troca perivascular de LCR e solutos intersticiais em todo o SNC. Esse processo ocorre em escalas anatômicas macroscópicas, dentro do influxo perivascular do LCR subaracnóideo no tecido cerebral organizado ao longo da estrutura da rede vascular arterial e no efluxo de solutos intersticiais que ocorrem em direção aos compartimentos cisternais do LCR associados aos seios durais. (A) O influxo de LCR no tecido cerebral ocorre ao longo da via perivascular que circunda as artérias penetrantes (A1) e é impulsionado em parte pela pulsação arterial (A2). O fluxo volumétrico perivascular e a depuração intersticial de solutos dependem do canal de água astroglial AQP4 localizado nos pés terminais astrogliais perivasculares que circundam a vasculatura cerebral (A3). (B) O movimento intersticial do soluto ocorre através dos efeitos combinados de difusão e advecção. A advecção é mais rápida ao longo de vias anatômicas privilegiadas, incluindo espaços perivasculares intraparenquimatosos (B1) e tratos de substância branca (B3), e apoia o movimento de solutos de grande peso molecular. A difusão domina o movimento de moléculas pequenas, particularmente dentro do interstício mais amplo (B2). (C) Os solutos intersticiais drenam do parênquima ao longo dos tratos da substância branca e drenam as veias em direção aos compartimentos cisternais do LCR associados aos seios da face (C1). Os solutos do LCR são eliminados do crânio por meio de captação pelos vasos linfáticos meníngeos, por efluxo através de granulações aracnóides durais ou por depuração ao longo das bainhas dos nervos cranianos ou espinhais (C2). (Bohr, et al., 2022)

Quais fatores interferem no funcionamento do sistema glinfático?

Vários elementos interferem no adequado funcionamento desse sistema. Como já citamos anteriormente, um dos mais cruciais é o sono. Inúmeras pesquisas já comprovaram que esse é o momento em que o glinfático funciona em seu máximo (alguns estudos mostraram que neurônios e células da glia chegam a reduzir de tamanho enquanto dormimos, teoricamente para facilitar o fluxo do LCR). Estudos também já mostraram que, após uma única noite de sono mal dormida, a quantidade de metabólitos acumulados no cérebro, incluindo a proteína beta-amiloide, é bem maior do que quando se dorme bem.

Sono e sistema glinfatico
Uma ilustração representando o aumento da função da depuração glinfática durante o sono em comparação com a vigília. Durante o sono, há aumento do influxo de LCR ao longo dos espaços periarteriais e aumento do efluxo de LCR ao longo dos espaços perivenosos. Alterações citomorfológicas estão associadas ao aumento do volume intersticial. Durante a vigília, há uma diminuição do influxo de LCR e do efluxo de LCR e a maior parte do LCR é desviada ao longo das vias linfáticas devido, em parte, à diminuição do volume intersticial e perivascular.

Outro elemento muito importante é a realização regular de atividade física, que comprovadamente também melhora o funcionamento do glinfático e a depuração de tais substâncias tóxicas. A idade é outro fator relevante, já que o funcionamento desse sistema naturalmente diminui com o avançar dos anos, o que explicaria por que doenças neurodegenerativas são mais comuns na terceira idade. Mesmo assim, as pesquisas mostram que o sono adequado, exercício físico regular e outros hábitos de vida saudáveis são capazes de aumentar o fluxo de LCR no cérebro mesmo em pessoas idosas.

Ao contrário de tudo isso, doenças podem levar ao pior funcionamento do sistema glinfático. Os acidentes vasculares encefálicos (AVE) e os traumas cranioencefálicos (TCE) podem comprometer a arquitetura normal do cérebro ao ponto de atrapalhar o fluxo de LCR. E não só as doenças neurológicas têm esse poder. Doenças componentes da síndrome metabólica – no caso: obesidade, diabetes e hipertensão arterial – todas têm comprovações científicas como comprometedoras do funcionamento do glinfático, o que explicaria por que as doenças neurodegenerativas também são mais comuns nessas pessoas.

Perspectivas futuras

Apesar de tudo que já foi descoberto, o sistema glinfático ainda é relativamente novo no conhecimento médico e tem sido mais estudado por seus potenciais. Não só ele reforça como hábitos de vida saudáveis, em especial o sono, são importantes para manter a saúde neuropsicológica, mas também representa possibilidades em outros âmbitos.  Seria possível usá-lo para diagnosticar precocemente demências e outras doenças neurodegenerativas? Ou seria ainda possível usá-lo como forma de tratamento para alguma delas? Essas e outras são perguntas promissoras que movem pesquisas em desvendar cada vez mais desse sistema misterioso e interessante.

Referências e Leitura Complementar:
  1. Jessen, N. A., Munk, A. S. F., Lundgaard, I., & Nedergaard, M. (2015). The glymphatic system: a beginner’s guide. Neurochemical Research, 40, 2583-2599. ➞ Ler Artigo
  2. Aalling, N., Munk, A. S. F., Lundgaard, I., & Nedergaard, M. (2017). The Glymphatic System. Short Course, 27. ➞ Ler Artigo
  3. Bohr, T., Hjorth, P. G., Holst, S. C., Hrabětová, S., Kiviniemi, V., Lilius, T., … & Nedergaard, M. (2022). The glymphatic system: Current understanding and modeling. IScience, 25(9). ➞ Ler Artigo
  4. Dreha-Kulaczewski, S., Joseph, A. A., Merboldt, K. D., Ludwig, H. C., Gärtner, J., & Frahm, J. (2015). Inspiration is the major regulator of human CSF flow. Journal of Neuroscience, 35(6), 2485-2491. ➞ Ler Artigo
  5. Lee, H., Xie, L., Yu, M., Kang, H., Feng, T., Deane, R., … & Benveniste, H. (2015). The effect of body posture on brain glymphatic transport. Journal of Neuroscience, 35(31), 11034-11044. ➞ Ler Artigo
  6. He, X. F., Liu, D. X., Zhang, Q., Liang, F. Y., Dai, G. Y., Zeng, J. S., … & Lan, Y. (2017). Voluntary exercise promotes glymphatic clearance of amyloid beta and reduces the activation of astrocytes and microglia in aged mice. Frontiers in Molecular Neuroscience, 10, 144. ➞ Ler Artigo
  7. Bezerra, M. L. D. S., Ferreira, A. C. A. D. F., & de Oliveira-Souza, R. (2018). Pseudotumor cerebri and glymphatic dysfunction. Frontiers in Neurology, 8, 734. ➞ Ler Artigo
  8. Jiang, Q., Zhang, L., Ding, G., Davoodi-Bojd, E., Li, Q., Li, L., … & Zhang, Z. (2017). Impairment of the glymphatic system after diabetes. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 37(4), 1326-1337. ➞ Ler Artigo
  9. Zhang, L., Chopp, M., Jiang, Q., & Zhang, Z. (2019). Role of the glymphatic system in ageing and diabetes mellitus impaired cognitive function. Stroke and Vascular Neurology, svn-2018. ➞ Ler Artigo
  10. Massey, A., Boag, M. K., Magnier, A., Bispo, D. P., Khoo, T. K., & Pountney, D. L. (2022). Glymphatic System Dysfunction and Sleep Disturbance May contribute to the pathogenesis and progression of Parkinson’s Disease. International Journal of Molecular Sciences, 23(21), 12928. ➞ Ler Artigo
  11. Mestre, H., Tithof, J., Du, T., Song, W., Peng, W., Sweeney, A. M., … & Kelley, D. H. (2018). Flow of cerebrospinal fluid is driven by arterial pulsations and is reduced in hypertension. Nature Communications, 9(1), 4878. ➞ Ler Artigo
  12. Mortensen, K. N., Sanggaard, S., Mestre, H., Lee, H., Kostrikov, S., Xavier, A. L., … & Nedergaard, M. (2019). Impaired glymphatic transport in spontaneously hypertensive rats. Journal of Neuroscience, 39(32), 6365-6377. ➞ Ler Artigo
  13. Rasmussen, M. K., Mestre, H., & Nedergaard, M. (2018). The glymphatic pathway in neurological disorders. The Lancet Neurology, 17(11), 1016-1024. ➞ Ler Artigo
  14. Kylkilahti, T. M., Berends, E., Ramos, M., Shanbhag, N. C., Töger, J., Markenroth Bloch, K., & Lundgaard, I. (2021). Achieving brain clearance and preventing neurodegenerative diseases — A glymphatic perspective. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 41(9), 2137-2149. ➞ Ler Artigo

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