4 principais alterações cerebrais que ocorrem no envelhecimento normal

O envelhecimento é um processo natural que afeta todos os sistemas do corpo humano, o cérebro inclusive. Durante esse processo, ocorrem várias alterações cerebrais fisiológicas que podem ter impacto na função cognitiva e no bem-estar geral das pessoas idosas. No artigo, serão discutidas as principais alterações cerebrais que ocorrem durante o envelhecimento: a atrofia cerebral, alterações na comunicação interneuronal, no fluxo sanguíneo cerebral e a perda dos mecanismos que regulam a neuroinflamação.

1. Atrofia cerebral fisiológica

Uma das alterações cerebrais mais comuns durante o envelhecimento é a atrofia, ou seja, a diminuição do volume cerebral. Nos humanos, o peso e o volume do cérebro diminuem cerca de 2% por década após a maturidade. Especificamente no lobo frontal e hipocampo, as substâncias branca e cinzenta diminuem cerca de 24% e 14%, respectivamente.

Uma informação curiosa é que essa atrofia não parece se relacionar muito à quantidade de células neuronais, como se pensava. Usando técnicas mais modernas, estudos realizados nas décadas de 1990 e 2000 não encontraram perda neuronal ou identificaram uma perda mínima com o envelhecimento. Combinando dados de diferentes estudos, a melhor estimativa é que o envelhecimento leve a uma perda de 2 a 4% de neurônios ao longo da vida.

Os neurocientistas acreditam que o declínio intelectual que observamos com a idade pode ser devido a reduções numéricas de populações neuronais específicas relativamente pequenas, e a mudanças químicas ou morfológicas dos neurônios. Sobre a neurogênese e a neuroplasticidade, ambas persistem ao longo da vida e ocorrem durante o envelhecimento, mas estão reduzidas.

Fato é que o envelhecimento altera muito da morfologia cerebral tanto na senescência quanto na senilidade. A despeito da morfologia única de cada cérebro, estudos transversais identificaram características marcantes de mudanças relacionadas à idade que seguem uma tendência persistente. A imagem abaixo mostra as características mais prevalentes do cérebro envelhecido, que são perda de volume tanto de substância branca como de substância cinzenta, com consequente adelgaçamento cortical, alargamento dos sulcos, perda da girificação, aumento da profundidade dos sulcos e alargamento ventricular.

O efeito do envelhecimento na morfologia do cérebro é altamente heterogêneo e apresenta significativa variação espacial e temporal. Estão resumidas aqui as mudanças quantitativas apresentadas na literatura, mas é preciso salientar que esses valores variam muito em função da faixa etária, estado de saúde, configurações do aparelho de ressonância magnética utilizado na pesquisa e abordagem de análise.

Tais características parecem se intensificar gradualmente em indivíduos com 50 anos ou mais. Dados de imagem longitudinais, ou seja, duas ou mais varreduras do mesmo indivíduo realizadas com alguns meses de intervalo, são cada vez mais usados para determinar a taxa de transformação cerebral individual ao longo do tempo, com o objetivo de diferenciar entre processos de envelhecimento saudáveis ​​e patológicos.

2. Alterações da comunicação interneuronal

Durante o envelhecimento normal, também ocorrem mudanças na comunicação interneuronal. O número de sinapses diminui (apesar de se manter a densidade sináptica pela perda associada de volume) e as conexões entre os neurônios tornam-se menos eficientes, incluindo uma redução da resposta pós-sináptica aos neurotransmissores e da excitabilidade neuronal. Isso pode levar a uma diminuição da velocidade de processamento de informações e a dificuldades na resolução de tarefas complexas. Além disso, como vimos, a plasticidade cerebral, que é a capacidade do cérebro de se adaptar e aprender, também está reduzida.

A fidelidade das redes neurais dentro e entre as regiões do cérebro é perturbada com a idade. Estudos de imagem funcional revelaram uma perda global da função integrativa em cérebros humanos envelhecidos. Mais uma vez, a disfunção das redes neurais relacionada à idade não se deve a uma perda de neurônios (que é reduzida em cérebros de envelhecimento normal), mas a conexões sinápticas anormais que formam a base dos circuitos neurais, especialmente no hipocampo e córtex pré-frontal.

A expressão da maioria dos genes relacionados à função sináptica está regulada negativamente e a integridade da substância branca é comprometida durante o envelhecimento normal do cérebro humano, evidenciando processos de desmielinização.

Em apoio a essa noção, estudos recentes demonstraram que melhorar a função sináptica, aumentando a oferta de neurotransmissores na fenda, alivia a deterioração da função cognitiva relacionada à idade em pessoas idosas e modelos animais. No entanto, outras linhas de evidência mostraram que a inibição da excitabilidade neuronal retarda o envelhecimento. Essas descobertas sugerem que a atividade neural mais alta nem sempre é melhor, e as mudanças nas conexões neurais também podem ser um mecanismo adaptativo em resposta ao envelhecimento. Talvez, a melhor conclusão é que a influência da excitabilidade neuronal sobre a função sináptica respeite uma curva em U invertido.

Neurotransmissores e o envelhecimento normal

A dopamina e a serotonina são os neurotransmissores mais importantes associados ao envelhecimento. A monoaminoxidase (MAO), enzima que degrada os neurotransmissores monoaminérgicos, aumenta com a idade e resulta na geração de mais radicais livres que excedem o processo antioxidante inerente. Todos os sistemas de neurotransmissores estão de alguma forma modificados ao longo da vida.

Dopamina. Em relação à dopamina, os receptores D1, D2 e ​​D3 estão reduzidos. Os níveis de dopamina diminuem 10% por década desde o início da idade adulta e, de acordo com esta mudança, o desempenho cognitivo e motor diminui. Ou seja, com o avançar da idade, os níveis de dopamina diminuem e as sinapses/receptores e a capacidade de ligação também estão reduzidas na via dopaminérgica entre o córtex frontal e o estriado. Essas deficiências causam os sintomas neurológicos relacionados à idade, como diminuição do balanço dos braços, aumento da rigidez e alterações na flexibilidade cognitiva.

Serotonina. Os níveis de serotonina também diminuem com o envelhecimento. O número de receptores e transportadores também diminui com o aumento da idade. De acordo com estudos PET, foi especificamente averiguado que o número de receptores S1 no núcleo caudado, no putâmen e no córtex cerebral frontal diminui. No mesmo contexto, a capacidade de ligação dos transportadores de serotonina no tálamo e no mesencéfalo também está diminuída.

Acetilcolina. A disfunção do sistema colinérgico desempenha um papel central no declínio da memória frequentemente observado no envelhecimento e na demência. Com o envelhecimento normal, a capacidade de ligação nicotínica é perdida. Em particular, os neurônios colinérgicos e certos subtipos de receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) estão reduzidos ou até eliminados durante o envelhecimento normal. Os locais de ligação de alta afinidade à nicotina no córtex entorrinal e no pré-subículo são amplamente perdidos nos indivíduos com mais de 40 anos. Além disso, considerando que os nAchRs estão associados à neurogênese, é de se supor que a redução nos nAchRs possam afetá-la.

Glutamato. O glutamato é outro neurotransmissor importante que tende a diminuir com a idade. Estudos demonstraram que indivíduos mais velhos apresentaram menor concentração de glutamato no córtex motor em comparação com indivíduos mais jovens, e ocorre um declínio significativo com a idade, especialmente na substância cinzenta parietal, nos núcleos da base e na substância branca frontal.

Outro importante fator cujos níveis estão fisiologicamente reduzidos no envelhecimento é o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF).

3. Alterações do fluxo sanguíneo cerebral

O fluxo sanguíneo cerebral também sofre alterações fisiológicas ao longo da vida. Durante o envelhecimento, ocorre uma diminuição do fluxo sanguíneo cerebral, o que pode resultar em menor fornecimento de oxigênio e nutrientes para as células cerebrais. Isso pode levar a um funcionamento comprometido do cérebro como um todo, afetando por exemplo a cognição e a saúde mental. Uma boa circulação cerebral é crucial para seu funcionamento. A função dos neurônios e sua sobrevivência dependem da integridade dos vasos sanguíneos cerebrais e sua capacidade de remover substâncias tóxicas do fluido intersticial.

Macroscopicamente é possível notar algumas transformações dos vasos sanguíneos cerebrais. Com o envelhecimento, tanto as veias como as artérias ficam mais tortuosas, além de que microlesões nelas se tornam mais comuns. Esse é um dos motivos pelos quais o fluxo sanguíneo cerebral está reduzido, contribuindo para a hipoperfusão e um maior desequilíbrio na troca de nutrientes. A causa dessa tortuosidade não está clara, mas parece ser devida em parte a alterações nas paredes dos vasos, a uma expressão prejudicada de fatores de crescimento e angiogênicos, ao próprio envelhecimento das células endoteliais e também à desregulação das metaloproteinases da matriz. Leia em breve o artigo Zinco: um micronutriente de grande valor para o cérebro para mais informações sobre essas enzimas e a relação do zinco com o sistema nervoso.

Aterosclerose. O aumento da rigidez arterial relacionada à idade, a exposição crônica ao estresse celular, o envelhecimento das células endoteliais e processos inflamatórios intensificados estão associados ao desenvolvimento da aterosclerose. A formação de placas ateroscleróticas é liderada pela infiltração de macrófagos na camada interna arterial para fagocitar lipoproteínas de baixa densidade oxidadas. Esses macrófagos se tornam ativos após a ingestão de lipídios e liberam citocinas pró-inflamatórias, agravando ainda mais a inflamação vascular e aumentando o tamanho e a complexidade da placa aterosclerótica. Alterações relacionadas à idade na vasculatura cerebral podem aumentar as lesões na substância branca, uma característica relativamente comum no cérebro envelhecido e intensificada nos quadros de demência vascular.

A redução da densidade capilar cerebral, o estreitamento do lúmen, o aumento da rigidez vascular e prejuízos na vasodilatação mediada pelo endotélio também foram relatados e contribuem tanto para um comprometimento da autorregulação, como para a referida redução do fluxo sanguíneo cerebral. É também relevante mencionar a conexão entre o comprometimento da microcirculação cerebral e focos de desmielinização.

Disfunção da barreira hematoencefálica (BHE) e das unidades neurovasculares (UNVs). Alterações das UNVs no envelhecimento geralmente resultam em integridade prejudicada da BHE, comprometendo a sua permeabilidade seletiva. Como consequência, há uma maior infiltração de proteínas derivadas do sangue no tecido cerebral propriamente dito. A degeneração dessas unidades eventualmente prejudica a função cognitiva e aumenta o risco de infecções, acidente vascular cerebral e outras doenças neurológicas.

4. ‘Neuroinflamação‘ associada ao envelhecimento

Durante o envelhecimento normal, o cérebro está cronicamente sujeito a um aumento da atividade inflamatória, por um desequilíbrio entre os fatores pró e antiinflamatórios. Mesmo de forma subclínica, basal, alguns teóricos já chamaram a atenção para a possibilidade de uma espécie de ‘neuroinflamaeging’ estar ocorrendo no cérebro normalmente envelhecido.

Via de regra, a neuroinflamação é o processo inflamatório que ocorre no cérebro em resposta a estímulos patológicos ou lesões. A sua deflagração pode estar relacionada a uma série de fatores, como o acúmulo de proteínas anormais no cérebro, que por sua vez estão associados ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, como as doenças de Parkinson e Alzheimer.

Uma análise mais detalhada pode revelar os processos neuroinflamatórios como uma cascata celular e molecular complexa no cérebro, onde as células imunológicas desempenham um papel fundamental na sua iniciação e desenvolvimento. A barreira hematoencefálica é um ator-chave no processo. Os produtos neurotóxicos gerados em diferentes condições, como devido a respostas inflamatórias, processos neurodegenerativos e distúrbios vasculares, podem causar desconexão sináptica progressiva, disfunção neuronal e até perda celular.

Durante o processo neuroinflamatório, a micróglia e os astrócitos são as principais células imunológicas ativas, regulando tanto o aumento quanto a redução da produção inflamatória. Especificamente, isso ocorre por meio da síntese de citocinas e regulação positiva ou negativa de vários receptores de superfície celular, muitos deles essenciais para a apresentação de antígenos e o reconhecimento de patógenos. A neuroinflamação crônica ou superregulada é descrita por meio de um aumento na ativação microglial e nível elevado de citocinas inflamatórias, como a IL-1β, prevalentes em quase todas as doenças neurodegenerativas.

O curioso é que todo esse cenário subcelular também está presente, embora de forma menos dramática, no cérebro envelhecido sem doença. Alguns autores até questionam se o envelhecimento cerebral geral não seria mediado de forma preponderante pelo envelhecimento fisiológico de algumas dessas células em particular, como as microgliais.

Isso nos mostra que o envelhecimento patológico cerebral talvez represente um processo avançado de envelhecimento fisiológico, com nuances qualitativas que vão levar em consideração as áreas, as estruturas mais ou menos afetadas e a intensidade dos danos.

Conclusão

Em resumo, o envelhecimento está associado a várias alterações cerebrais fisiológicas que podem afetar a função cognitiva e o bem-estar das pessoas idosas. A atrofia cerebral, a alteração na comunicação interneuronal, a diminuição do fluxo sanguíneo cerebral e a desregulação dos processos inflamatórios cerebrais são algumas das principais alterações observadas. Mas é possível citar inúmeras outras, que de certa forma e à sua maneira estão conectadas com as macro alterações acima relatadas, como a redução da neurogênese e da neuroplasticidade.

Compreender essas alterações é fundamental para melhorar a saúde cerebral na terceira idade e para o desenvolvimento de estratégias de prevenção e tratamento de doenças neurodegenerativas. Diante de um cenário de acelerado envelhecimento populacional global, pesquisas futuras nessa área são essenciais para a obtenção de avanços no entendimento das condições cerebrais ao longo da vida, bem como para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas eficazes.