Os análogos de GLP-1 protegem o cérebro? Confira o que dizem os estudos

A crescente prevalência de doenças crônicas como a obesidade, diabetes e Alzheimer tem impulsionado a busca por tratamentos inovadores e multifuncionais. Nos últimos anos, a descoberta de que medicamentos originalmente desenvolvidos para o controle do diabetes e a perda de peso podem ter efeitos neuroprotetores tem gerado grande entusiasmo na comunidade científica.

Este artigo se propõe a explorar as evidências pré-clinicas e clínicas sobre alguns dos remédios para emagrecer mais atuais do mercado – os análogos de GLP-1 -, seus mecanismos de ação e as perspectivas futuras para o tratamento de doenças neurodegenerativas como o Alzheimer.

Um boom de obesidade e diabetes

Estamos presenciando já há algum tempo um aumento alarmante na prevalência da obesidade e do diabetes tipo 2, tendência que, segundo estudos epidemiológicos, deve se agravar nas próximas décadas. Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) indicam que a obesidade praticamente triplicou desde 1975; em 2025, a estimativa é de que 2,3 bilhões de adultos ao redor do mundo estejam acima do peso.

Da mesma forma, a International Diabetes Federation (IDF) projeta que o número de pessoas com diabetes poderá chegar a cerca de 700 milhões até 2045. A análise desses números requer um olhar não apenas sobre o impacto direto na saúde dos indivíduos, mas também sobre a pressão que essas condições exercem sobre os sistemas de saúde públicos e privados, aumentando o risco de complicações crônicas como doenças cardiovasculares, hipertensão e dislipidemia.

Considerada um marco para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares, inclusive o acidente vascular cerebral (AVC), a síndrome metabólica é definida por um conjunto de condições como obesidade abdominal, hipertensão, dislipidemia e resistência à insulina. Sua prevalência tem crescido muito em função dos hábitos alimentares inadequados, dietas hipercalóricas, sedentarismo e estresse crônico, refletindo a interconexão entre os fatores de risco típicos do estilo de vida moderno. Hoje se sabe que o controle adequado dessa síndrome é essencial, visto que sua resolução pode prevenir o avanço de problemas mais sérios e melhorar a saúde geral da população, refletindo diretamente na qualidade de vida e na redução das taxas de mortalidade associadas a essas doenças crônicas.

Alzheimer: uma doença metabólica?

O Alzheimer é a forma mais comum de demência e representa um dos maiores desafios de saúde pública em todo o mundo. A hipótese de que o Alzheimer pode ser considerado uma doença metabólica ganhou força nas últimas décadas, especialmente devido à crescente evidência da relação entre resistência à insulina, inflamação crônica e neurodegeneração.

Estudos indicam que indivíduos com diabetes tipo 2 apresentam um risco significativamente maior de desenvolver Alzheimer, o que sugere que mecanismos metabólicos desempenham um papel crucial na progressão da doença. A resistência à insulina no cérebro compromete a utilização de glicose pelas células neuronais, levando a déficits energéticos, aumento do estresse oxidativo e acúmulo de proteínas patológicas, como beta-amiloide e tau. Esses fatores criam um ambiente propício para a degeneração neuronal e a progressão do declínio cognitivo, reforçando a ideia de que o Alzheimer compartilha características com distúrbios metabólicos.

Nesse contexto, alguns pesquisadores até sugeriram o termo “diabetes tipo 3” para descrever o Alzheimer como uma manifestação cerebral da resistência à insulina, com mecanismos semelhantes ao diabetes tipo 2. No entanto, essa nomenclatura não é amplamente aceita na comunidade científica, pois o Alzheimer é uma doença multifatorial, envolvendo não apenas disfunções metabólicas, mas também fatores genéticos, inflamatórios e ambientais. Embora a resistência à insulina e o metabolismo da glicose sejam aspectos importantes da patologia, classificá-lo como um “tipo 3” de diabetes pode ser uma simplificação excessiva, ignorando a complexidade da doença e seus múltiplos mecanismos subjacentes.

De qualquer forma, a relação entre disfunção metabólica e Alzheimer é inegável, tanto é que abordagens terapêuticas voltadas para melhorar a sinalização insulínica e reduzir a inflamação cerebral têm mostrado resultados promissores. Estudos sobre os análogos de GLP-1 indicam que esses medicamentos podem ter efeitos neuroprotetores, retardando a progressão da doença.

GLP-1 e GLP-1R

O peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) é um hormônio incretina produzido principalmente pelas células L do intestino em resposta à ingestão de alimentos. Ele desempenha um papel crucial na regulação da homeostase glicêmica, estimulando a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas de maneira dependente da glicose e inibindo a liberação de glucagon pelas células alfa. Além disso, o GLP-1 retarda o esvaziamento gástrico e promove a sensação de saciedade, contribuindo para o controle do apetite e do peso corporal.​

O receptor do GLP-1 (GLP-1R) é um receptor acoplado à proteína G localizado em várias regiões do corpo, incluindo as células beta do pâncreas e o sistema nervoso central. A ativação do GLP-1R pelo GLP-1 endógeno ou por agonistas do receptor do GLP-1 (GLP-1RAs) leva à ativação da adenilato ciclase, aumentando os níveis intracelulares de AMP cíclico (cAMP). Esse aumento no cAMP desencadeia uma cascata de sinalização que resulta na exocitose de insulina, melhora da função das células beta e supressão da liberação de glucagon, contribuindo para a redução dos níveis de glicose no sangue.

O que são os análogos de GLP-1? Quais são?

Os análogos de GLP-1 são uma classe de medicamentos originalmente desenvolvidos para tratar diabetes tipo 2, mas que também demonstram eficácia no tratamento da obesidade. Esses fármacos mimetizam a ação do GLP-1, um hormônio intestinal que estimula a liberação de insulina, reduz a secreção de glucagon e retarda o esvaziamento gástrico, promovendo maior saciedade e controle da glicose no sangue.

Os principais análogos de GLP-1 incluem liraglutida (Victoza, Saxenda), semaglutida (Ozempic, Wegovy) e tirzepatida (Mounjaro). A liraglutida requer aplicação diária e foi uma das primeiras a ser amplamente utilizada tanto para diabetes quanto para perda de peso. Já a semaglutida possui versões de aplicação semanal e mostrou maior eficácia na redução do peso e controle glicêmico. A tirzepatida, por sua vez, é um medicamento mais recente e inovador, pois age não apenas no receptor do GLP-1, mas também no receptor do GIP (polipeptídeo inibidor gástrico), proporcionando um efeito duplo que melhora ainda mais o metabolismo da glicose e a perda de peso.

A ação dos análogos de GLP-1 no sistema nervoso

Os análogos de GLP-1 exercem diversas funções no sistema nervoso, com impactos importantes na neuroproteção e na regulação metabólica cerebral. Esses fármacos podem reduzir o estresse oxidativo e a inflamação no cérebro, diminuindo a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a expressão de citocinas inflamatórias. Além disso, a ativação do receptor do GLP-1 (GLP-1R) promove a fosforilação de CREB, um fator de transcrição essencial para a sobrevivência e regeneração neuronal. Esses efeitos tornam os agonistas do GLP-1 alvos promissores para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson.

No sistema nervoso periférico, os análogos do GLP-1 demonstraram propriedades neurotróficas, auxiliando na recuperação de disfunções nervosas. Estudos em modelos animais indicam que esses fármacos aumentam a fosforilação da via ERK1/2, um mecanismo crucial para a proteção neuronal. Além disso, os astrócitos, células essenciais para a regulação energética cerebral, expressam GLP-1R, e sua sinalização adequada é fundamental para manter a integridade mitocondrial e a homeostase da glicose no cérebro. A perda de GLP-1R em astrócitos pode prejudicar a captação de glicose e ativar respostas de estresse celular, demonstrando a importância desse sistema para o equilíbrio metabólico cerebral.

Os efeitos anti-inflamatórios dos análogos de GLP-1 também foram observados em experimentos envolvendo dor neuropática e neuroinflamação. A administração de exendina-4 em modelos animais resultou na redução da dor, inibição de fatores inflamatórios como IL-1β e TNF-α, além de atenuar a ativação da microglia – um processo fundamental na proteção neuronal. Essas propriedades neuroprotetoras são complementadas pela capacidade dos análogos de GLP-1 de restaurar a via da insulina nos neurônios e reduzir a fosforilação de proteínas associadas à neurodegeneração, o que pode ser relevante no combate ao Alzheimer e ao Parkinson.

Além de seu impacto na inflamação e na neuroproteção, os análogos de GLP-1 regulam a ingestão alimentar e o metabolismo energético, ativando núcleos cerebrais responsáveis pela saciedade e pelo controle da ingestão calórica. Essas ações ocorrem em áreas como o hipotálamo e o circuito de recompensa mesolímbico, sem necessariamente provocar efeitos adversos como náusea. Esses achados reforçam o potencial dos análogos do GLP-1 não apenas como ferramentas para o controle metabólico, mas também como candidatos a novas terapias para doenças neurológicas e psiquiátricas.

O que dizem os estudos?

Evidências pré-clínicas e ensaios clínicos em modelos animais

Há mais de uma década, investigações em roedores já apontavam para o potencial dos análogos de GLP-1 em reverter ou prevenir os sinais de Alzheimer. Pesquisas indicavam que essas drogas poderiam melhorar importantes marcadores da doença, como a inflamação cerebral, a resistência insulínica e até mesmo a acumulação de proteínas patológicas, como a proteína tau – um dos principais contribuintes para o declínio cognitivo em pacientes com Alzheimer.

Em modelos animais, o uso desses medicamentos demonstrou não apenas a melhoria na capacidade de aprendizado e memória, mas também uma proteção estrutural do cérebro, evidenciada pela diminuição do encolhimento de áreas cruciais para a cognição, como o hipocampo. Conforme destacado em estudos iniciais liderados pela cientista Paula Lousie McClean há mais de uma década, os precursoses de medicamentos como Ozempic e Mounjaro poderiam prevenir, ou mesmo reverter, sinais da doença de Alzheimer em cobaias, um achado que motivou a intensificação dos estudos nesta área.

Estudos observacionais e ensaios clínicos em humanos

Embora os resultados em animais tenham sido promissores, a transição para a aplicação em humanos sempre apresentou desafios. Estudos observacionais recentes mostraram que pacientes que utilizaram semaglutida apresentaram uma redução no risco de desenvolver Alzheimer em comparação com aqueles que utilizaram outros medicamentos para diabetes. Especificamente, indivíduos em uso de semaglutida foram de 40 a 70% menos propensos a receber um diagnóstico de Alzheimer durante um período de três anos (Wang et al., 2024).

Além disso, ensaios clínicos preliminares com fármacos mais antigos da classe, como a liraglutida, também produziram resultados animadores. Em um estudo de fase 2, pacientes com Alzheimer em estágios iniciais que receberam liraglutida apresentaram uma redução de quase 50% no ritmo de encolhimento cerebral – em áreas críticas como o lobo temporal, frontal e parietal – e uma redução de 18% no declínio cognitivo, se comparados aos que receberam placebo (Edison, 2024).

Apesar da pesquisa na área avançar rapidamente, e grande parte da investigação atual corroborar as descobertas iniciais, é importante notar que alguns desses estudos ainda são observacionais ou de fases iniciais, e os resultados devem ser interpretados com cautela. A natureza dos estudos – frequentemente não randomizados ou com amostras pequenas – demanda que mais ensaios clínicos sejam conduzidos para confirmar os benefícios e estabelecer protocolos terapêuticos seguros.

Estudos em andamento e perspectivas futuras

A Novo Nordisk e outras empresas farmacêuticas já estão conduzindo grandes ensaios clínicos – como os estudos Evoke e Evoke Plus – para avaliar a eficácia da semaglutida na prevenção e tratamento do Alzheimer. Esses estudos contam com a participação de milhares de voluntários e têm como objetivo determinar se os benefícios observados em estudos menores podem ser replicados em larga escala. A expectativa é que os primeiros resultados sejam divulgados a partir de setembro de 2025, com a conclusão dos estudos prevista para 2026.

Enquanto isso, pesquisadores continuam explorando novas moléculas e modificações nos fármacos atuais que possam facilitar a penetração na barreira hematoencefálica e ampliar os efeitos neuroprotetores. Vale ressaltar que a inovação neste campo não se limita à simples redução da inflamação ou melhora do metabolismo, mas também abrange a busca por agentes capazes de “limpar” os resíduos proteicos que se acumulam no cérebro – uma abordagem que já está sendo testada com outros tipos de terapias, como os anticorpos anti-amiloide (Cummings et al., 2024).

Considerações sobre efeitos colaterais e segurança

Embora os benefícios dos análogos do GLP-1 sejam promissores, é fundamental considerar os efeitos colaterais e a segurança do tratamento a longo prazo. Recentemente, a Anvisa emitiu um alerta para o risco de aspiração e pneumonia associado ao uso desses medicamentos em procedimentos de anestesia ou sedação profunda, devido a sua ação no retardamento do esvaziamento gástrico.

Dados provenientes dos tratamentos para diabetes e obesidade indicam que esses medicamentos são, em geral, bem tolerados. Entretanto, cada nova aplicação terapêutica requer uma avaliação rigorosa dos riscos e benefícios. Ensaios clínicos em andamento estão cuidadosamente monitorando a incidência de eventos adversos, principalmente em populações com condições neurológicas preexistentes.

Em um dos estudos recentes, por exemplo, a incidência de efeitos colaterais graves foi semelhante entre os grupos tratados e os grupos controle, reforçando a hipótese de que os benefícios do tratamento podem superar os riscos, sobretudo se considerados os desafios do tratamento convencional do Alzheimer.

Análogos de GLP-1 e os benefícios para o cérebro: um resumo dos mecanismos

Diversos mecanismos podem explicar como os agonistas do GLP-1 podem exercer efeitos neuroprotetores e até retardar a progressão do Alzheimer. A seguir, vamos tentar organizá-los em tópicos.

Melhora da saúde metabólica

Diabetes e obesidade são condições que elevam o risco de desenvolvimento de Alzheimer. A resistência insulínica não afeta apenas a regulação da glicose no sangue, mas também tem um impacto negativo sobre a capacidade do cérebro de formar e armazenar memórias. Vamos lembrar que a glicose é de longe o principal combustível utilizado pelas células cerebrais. Os agonistas do GLP-1 melhoram a sensibilidade insulínica, promovendo um metabolismo mais saudável, o que pode contribuir para a manutenção das funções cognitivas.

Além disso, essas drogas ajudam a reduzir a inflamação sistêmica, um fator que tem sido associado à neurodegeneração. A inflamação crônica pode levar à morte celular e à deterioração de áreas cerebrais essenciais para a cognição. Como vimos anteriormente, estudos em animais sugerem que a supressão da inflamação cerebral pelos agonistas do GLP-1 pode ser um dos caminhos pelos quais esses medicamentos protegem o cérebro contra o Alzheimer.

Ação direta no Sistema Nervoso Central

Outro aspecto importante é a capacidade desses fármacos de interagir com receptores localizados em regiões do cérebro envolvidas na regulação do apetite e do metabolismo. Pesquisas indicam que, embora alguns desses medicamentos tenham dificuldade em atravessar a barreira hematoencefálica, há evidências de que certos análogos – como o exenatida – conseguem atingir regiões profundas do cérebro, como o hipocampo, área frequentemente afetada nos estágios iniciais do Alzheimer.

Uma das hipóteses: ao melhorar a sinalização insulínica e reduzir a inflamação, esses medicamentos também podem reduzir a acumulação de proteínas tau e beta-amiloide, marcadores patológicos clássicos da doença. Alguns neurocientistas acreditam que a melhoria no sinal insulínico cerebral pode ser um mecanismo fundamental para proteger os neurônios contra a neurodegeneração (Kopp et al., 2022).

Impacto na estrutura e função cerebral

Os estudos de neuroimagem realizados em pacientes tratados com liraglutida evidenciaram uma menor perda de volume cerebral, indicando uma possível proteção estrutural. A perda mais lenta do volume cerebral sugere que a liraglutida protege o cérebro, da mesma forma que as estatinas protegem o coração. Essa proteção pode ser crucial para retardar o declínio cognitivo e preservar funções essenciais como a memória, linguagem e tomada de decisão (Edison, 2024).

Além dos mecanismos já discutidos, outras hipóteses vêm ganhando espaço na literatura científica. A interação dos agonistas do GLP-1 com os receptores cerebrais pode também influenciar a plasticidade sináptica – um fator crucial para a formação de memórias e o aprendizado (para mais informações, confira o tópico a seguir). A plasticidade sináptica refere-se à capacidade dos neurônios de se adaptarem e se reestruturarem em resposta a estímulos, e sua preservação é fundamental para manter a funcionalidade cerebral mesmo diante do envelhecimento e de processos patológicos.

Plasticidade sináptica e neuroproteção

Estudos recentes demonstram que a estimulação dos receptores do GLP-1 pode promover a sobrevivência neuronal e estimular a regeneração de conexões sinápticas. Esse efeito não só contribui para a melhoria dos sintomas cognitivos, mas pode também retardar o avanço dos processos neurodegenerativos. A hipótese de que esses fármacos poderiam modular positivamente a plasticidade sináptica oferece uma nova perspectiva sobre as possibilidades terapêuticas para o Alzheimer, que historicamente tem se mostrado resistente a tratamentos que atuam apenas em vias metabólicas ou inflamatórias (Castro et al., 2023).

Implicações para o futuro do tratamento do Alzheimer

O uso de medicamentos originalmente desenvolvidos para tratar diabetes e obesidade no combate ao Alzheimer pode representar um avanço significativo na abordagem das doenças neurodegenerativas. O reposicionamento desses fármacos pode oferecer uma alternativa de tratamento mais acessível e eficaz, atuando tanto na melhora do metabolismo quanto na proteção neural. Caso os estudos em andamento confirmem seus benefícios, esses medicamentos poderão transformar a prática clínica, proporcionando uma abordagem mais ampla e integrada, especialmente diante do crescimento da população idosa e do aumento da incidência do Alzheimer.

No entanto, ainda existem desafios a serem superados, como a necessidade de ensaios clínicos mais robustos para validar os achados preliminares e a identificação dos perfis de pacientes que mais se beneficiariam desses tratamentos. Além disso, a adaptação dos protocolos terapêuticos e a regulamentação do uso desses medicamentos para o Alzheimer exigirão esforços conjuntos entre pesquisadores, empresas farmacêuticas e órgãos de saúde. Uma transição eficiente das descobertas científicas para a prática clínica será essencial para garantir o melhor acesso a essas novas opções terapêuticas.

A interdisciplinaridade entre endocrinologia, neurologia e farmacologia tem permitido a criação de abordagens inovadoras, onde o reaproveitamento de fármacos já aprovados pode acelerar a implementação de novas terapias no combate a doenças devastadoras como o Alzheimer. Ao reduzir a resistência insulínica, controlar a inflamação e promover a plasticidade sináptica, os análogos do GLP-1 oferecem uma abordagem multifacetada que pode transformar a prática clínica e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

Uma das tendências atuais na medicina, para além da neurologia, é a abordagem combinada, em que diferentes medicamentos atuam em conjunto para potencializar seus efeitos terapêuticos. Os análogos do GLP-1 podem complementar as terapias tradicionais, como os anticorpos anti-amiloide, que reduzem a carga de placas proteicas no cérebro, mas apresentam desafios como efeitos colaterais graves. A combinação de estratégias que atuem simultaneamente na regulação metabólica e na eliminação das placas amiloides pode ser a chave para um tratamento mais eficaz e personalizado do Alzheimer.

Embora ainda sejam necessários mais estudos, essas descobertas representam uma esperança real de que o tratamento do Alzheimer avance para além do modelo paliativo, trazendo opções terapêuticas mais eficazes e acessíveis no futuro.